Au milieu des années 20, la RL d'Alfa était considérée comme trop grande et trop lourde, alors le développement d'une nouvelle automobile a commencé. La formule de 2 litres qui avait permis à Alfa Romeo de remporter le Championnat du Monde de l'Automobile en 1925, est passée à 1,5 litre pour la saison 1926.
La 6C 1500 est présentée en 1925 au Salon de l'Automobile de Milan. La production en série commence en 1927, avec la voiture de Grand Prix P2 comme point de départ. La cylindrée du moteur était alors de 1 487 cm3, contre 1 987 cm3 pour la P2, tandis que la suralimentation était abandonnée. Les premières versions ont été carrossées par James Young et Touring Superleggera.
Ces premières versions sont équipées d'un moteur six-cylindres en ligne avec un seul arbre à cames en tête, d'une cylindrée de 1 487 cm3 développant 54 ch ce qui lui permet d'atteindre 125 km/h. Le moteur de Jano, bien que de faible cylindrée, réussit à développer une puissance très importante justement grâce à la petite cylindrée unitaire (250 cm3) qui permet d'augmenter de 200 % le rendement thermique par rapport aux valeurs standards de l'époque.
Les versions Sport de l'Alfa Romeo 1500 sont équipées, en 1927, d'un double arbre à cames en tête et d'un système de suralimentation ce qui permet à la 6C 1500 de gagner, en 1927, la course de Rambassada en Espagne et cette même année le célèbre Enzo Ferrari remporte la course sur le circuit de Modena. En 1928, l'Alfa 6C 1500 Sport remporte les Mille Miglia, les 24 Heures de Spa, la Targa Florio et le tour de Sicile.
C'est ainsi qu'en 1928 arrivent des versions encore plus puissantes, les 6C 1500 Super Sport, 6C 1500 Compresseur et la 6C 1500 Mille Miglia. La puissance arrive à respectivement 60 et 76 ch et la vitesse dépasse les 140 km/h.
La version la plus puissante est la 6C 1500 SS Testa Fissa, où la culasse et le bloc ne forment qu'un seul ensemble, dont la puissance est officiellement de 84 ch et la vitesse supérieure à 155 km/h. Six exemplaires de ce modèle seront fabriqués.
La 6C 1500 Sport Spider de 1928 est la première spider d'Alfa Romeo et une version est baptisée 6C 1500 NR en l'honneur de Nicola Romeo qui quitte la direction de la société. Le petit moteur de 1 500 cm3 stimule l'ingéniosité de bon nombre de carrossiers qui présentent autant de versions de la 6C. En 1929 par exemple la carrosserie Farina propose une très élégante version Torpedo.
Parmi les versions les plus puissantes, il y a la 6C 1500 Sport compresseur Zagato de 1929 pilotée par Antonio Ascari et Giuseppe Campari. La production globale du modèle 1500 sera de 1 075 exemplaires.