La 375 Mille Miglia perpétue la tradition Ferrari de baptiser les modèles sportifs du nom de la célèbre course sur route italienne et est issue de la monoplace F1, tout comme sa sœur, la 375 America, qui était l'équivalent GT.
Le moteur était basé sur son homologue F1, mais avec un nouveau vilebrequin donnant une course plus courte de 68 mm, mais avec un alésage plus grand pour une cylindrée plus importante de 4,5 litres. Le moteur a fait ses débuts dans une berlinetta 340 au Mans où il était piloté par Ascari et Villoresi. Par la suite, Pininfarina a construit une série d'une dizaine de spyder et quelques berlinettes qui ont été principalement mises en place par des privés.
Quand Enzo Ferrari crée sa propre entreprise en 1947, il engage Gioacchino Colombo comme ingénieur en chef. Les deux avaient déjà travaillé ensemble lorsque Ferrari était team manager chez Alfa Romeo. La tâche de Colombo était de concevoir un nouveau moteur qui surpasserait le moteur Grand Prix 8 cylindres qu'il avait conçu pour Alfa Romeo avant la guerre. Les règles autorisaient un moteur suralimenté d'une cylindrée maximale de 1,5 litre ou une unité à aspiration naturelle d'une cylindrée maximale de 4,5 litres. La vaste expérience de Colombo en matière de suralimentation lui a permis de faire un choix compréhensible pour le premier.
Le moteur V12 de 1,5 litre de Colombo a propulsé la toute première Ferrari et avec différentes cylindrées, il a propulsé chaque Ferrari jusqu'en 1950. C'était la première année de Formule 1 et le vainqueur du championnat était équipé d'un moteur conçu par Colombo. Malheureusement pour lui, c'est l'Alfa Romeo qui a remporté toutes les courses du championnat ; Colombo a été rapidement licencié après cette débâcle. Son remplaçant, Aurelio Lampredi, se propose de concevoir un tout nouveau moteur pour 1951. Ne faisant pas la même erreur que Colombo, Lampredi a choisi de concevoir un moteur V12 4,5 litres à aspiration naturelle.
Pour gagner du poids, le bloc-cylindres et les culasses ont été coulés dans un alliage léger. Chaque groupe de cylindres comportait un seul arbre à cames en tête, actionnant 2 soupapes par cylindre. Le moteur a été testé à fond en 1950 et prêt à affronter l'Alfa Romeos en 1951. Monté sur la Ferrari 375 F1, le V12 développe environ 350 ch. Bien que la puissance de l'Alfa Romeo n'ait pas été à la hauteur, l'économie de carburant de la 375 en a fait une concurrente sérieuse, ne perdant que le championnat dans la dernière course de la saison.
La performance de Ferrari et les changements de politique d'Alfa Romeo ont été les principales raisons du retrait de la firme milanaise des Grands Prix. Ferrari étant la seule équipe à disposer d'une monoplace compétitive, l'instance directrice du sport a décidé d'organiser les championnats de 1952 et 1953 selon les règlements de la Formule 2. Le moteur Lampredi est donc devenu obsolète pour les Grands Prix, mais sa carrière était loin d'être terminée. Le grand V12 a trouvé sa place dans une série limitée de Ferrari sportives, les 375 MMs construits en 1953 et 1954.
Dans un premier temps, Ferrari a équipé le châssis de la 340 America d'une version désaccordée de son moteur 375 F1 de compétition pour en faire une 340/375MM hybride. En 1954, ce moteur a été modifié pour être utilisé par le client avec une course légèrement plus courte. Appelés Tipo 108, ils ont déplacé 4522cc et ont été légèrement plus réactifs lors d'événements plus tortueux tels que le Targa Florio et le Mille Miglia. Tous les coupés d'usine utilisaient le moteur F1 Tipo 102-spec.
La 375 a été nommée d'après une victoire au Mille Miglia 1953 quand Giannino Marzotto et Marco Crosara ont piloté leur Vignale Spyder à la victoire finale. A l'époque, c'était la cinquième victoire consécutive de Ferrari à cette épreuve, la plus prestigieuse course sur route italienne.
Le Mans en 1953 a été décevant pour Ferrari, qui a apporté trois 340/375MMM hybrides et une seule voiture de 4,5 litres. Les quatre voitures ont été trahies par leurs freins de qualité inférieure et dominées par les Jaguar C-Type et leurs freins à disques. Malgré tous leurs efforts, les Ferrari ont abandonné, essayant de suivre, en vain, le rythme de Jaguar.
Les premières voitures construites étaient équipées d'un moteur Tipo 102 de la configuration exacte du moteur Grand Prix. Pour des raisons de fiabilité, la plupart des voitures sont équipées d'un moteur Tipo 108 avec un alésage/course et un déplacement légèrement différents. Une partie du grand couple disponible a été sacrifiée par l'alésage plus gros, mais le moteur à régime plus élevé a produit une puissance similaire. Pininfarina a fourni la plupart des corps pour les 26 châssis produits. Les plus courants étant les Spyder et des Berlinetta. Les cinq autres 375 MM construites ont été équipées de carrosseries sur mesure pour certains des clients les plus riches de Ferrari.
La série 375MM a ensuite été remplacée par la 375 Plus, qui disposait d'un moteur plus gros qui était assez bon pour la victoire tant attendue de Ferrari au Mans.
La plus belle heure de la Lampredi V12 sera celle des 24 Heures du Mans 1954, où une 375 Plus avec un moteur de 4,9 litres remporta la victoire finale. Dans les années suivantes, le moteur Lampredi n'a été utilisé que rarement, principalement pour propulser les voitures de route Ferrari les plus exclusives. Ironiquement, la longue carrière de la V12 fut finalement éclipsée par le succès du moteur Colombo que Lampredi avait été initialement chargé de remplacer.
Au total, environ 26 375MM ont été fabriqués, la plupart étant carrossées par Pininfarina en coupes ou en spyders, mais quelques spyder Vignale ont été fabriquées. Cinq d'entre elles étaient des exemples spéciaux de route qui furent préparées pour la clientèle la plus respectée de Ferrari, certaines étant réincorporées après la carrière de compétition de la 375 une fois terminée.